Traitement

Assurer la liberté des voies aériennes supérieures : aspiration, oxygénothérapie si nécessaire, intubation ventilation assisté si besoin, kinésithérapie respiratoire

Surveillance : conscience, monitoring tensionnel et ECG, température (biquotidienne)

Maintien d'une tension artérielle suffisante et proscrire tout traitement de l'HTA. En effet, il existe une réaction hypertensive secondaire à l'AVC dans 85% des cas, il s'agit d'une réaction neurovégétative à l'ischémie. Le dogme que l'on doit bien garder en mémoire est de respecter une hypertension artérielle à la phase aiguë de l'AVC ischémique. Toutefois, tout dogme a ses exceptions, une tension artérielle systolique supérieure à 240 mmHg ou une diastolique supérieure à 140 mmHg pourra être traitée. Dans ce cas, on utilisera un antihypertenseur à la seringue électrique pour obtenir une diminution progressive et modérée de la TA (ex: Loxen* SE 1mg/h - objectif : TA systolique supérieure à 170 mmHg et TA diastolique supérieure à 100 mmHg).

Il faut proscrire la prescription d'un traitement antiépileptique en l'absence de crise patente.

En cas de signes précoces d'hypertension intracrânienne, il faut proscrire les corticoïdes. Des anti-oedémateux osmotiques (MANNITOL*) seront utilisés par voie IV en flash pendant 24 heure. Toutefois, il faut savoir que leur efficacité est très modeste.

Veiller au bon équilibre hydro-électrolytique et à la glycémie, mettre en place une voie veineuse périphérique (du côté non paralysé) avec une réhydratation adaptée (type IONOK* ou OSMOTAN*). S'enquérir d'une éventuelle exogénose chronique et prévenir sa décompensation.

Sondage gastrique si il existe des troubles digestifs, des troubles de la vigilance, des troubles importants de la déglutition. Les premiers repas devront être surveillés de près à la recherche de troubles de la déglutition.

Prévention de la thrombose veineuse périphérique : bas de contention veineuse, HBPM à posologie préventive 1 inj SC / j

Kinésithérapie (mobilisation passive précoce pour éviter les rétractions tendineuses) et rééducation orthophonique précoce.

Ces mesures, bien qu'aspécifiques, ont une forte incidence sur le pronostic vital et fonctionnel. Les résultats d'une méta-analyse comparant les "stroke units" à des structures non spécialisées (Stroke units trialists' collaboration, Brit Med J 1997; 314) sont éloquents : réduction de la mortalité précoce de 24% (à 3 mois), réduction de l'institutionnalisation de 34%, ce qui prouve que la réduction de la mortalité en unité spécialisée n'est pas génératrice en contrepartie d'une augmentation du nombre de patients dépendants comme on pourrait le craindre. Une autre étude retrouve des résultats comparables (The effects of a stroke unit, Stroke 1995) : réduction de la mortalité à 6 mois sans augmentation du nombre de patients institutionnalisés, réduction du nombre de transferts en long séjour, retour à domicile plus fréquent, réduction de la durée de séjour de 30%.

Etude CAST (aspirine 160 mg contre placebo) : réduction de la mortalité précoce (critère principal), réduction de la récidive précoce, sans augmentation de la transformation hémorragique.

Etude IST (aspirine 300 mg contre placebo) : réduction de la mortalité précoce, réduction de la récidive précoce, sans augmentation de la transformation hémorragique.

Méta-analyse (CAST, IST, groupe aspirine de MAST-Italy) : pour 1000 patients traités, gain de 9 décès ou récidives d'AVCI non mortels dans la première semaine, gain de 13 décès ou patients dépendants dans les premières semaines ou mois suivant l'accident initial.

	Aspirine (n=20207)	Contrôle (n=20190)	Evènements évités (/1000)	p
Récidive d'AVCI	2,5%	3,2%	7	<0,0001
AVC hémorragique	1%	0,8%	-2	0,06
AVC ou décès	8,2%	9,1%	9	0,001
Décès ou dépendance à la fin du suivi	45,8%	47%	13	<0,01

Ces études plaident en faveur de l'utilisation de l'aspirine à la posologie de 160 à 300 mg à la phase aiguë de l'AVCI.

Indications de l'Héparine standard à dose hypocoagulante (seringue électrique avec un objectif de TCA de 1,5 à 2 fois le témoin) :

Cardiopathie emboligène : le rapport du Cerebral Task Force propose de retarder la mise en route du traitement anti-coagulant d'au moins 48 heures (au delà du pic de survenue des transformations hémorragiques spontanées) et d'au moins une semaine chez les patients ayant un infarctus de grande taille ou une hypertension artérielle non contrôlée, après s'être assuré de l'absence de transformation hémorragique au TDM.

AIT récents, répétitifs

AVCI évolutif (aggravation sur plusieurs heures durant plus de 24 h) : après avoir écarté les autres causes classiques d'aggravation d'un AVCI, c'est à dire la transformation hémorragique et l'oedème.

Sténose serrée ou pré-occlusive des artères de gros calibre en attente d'une intervention ou inopérable

Thrombus intraluminal

Dissection des artères carotides ou vertébrales extracrâniennes (pendant une durée de 3 mois)

Coagulopathies

Par ailleurs, signalons qu'une étude a montré un bénéfice d'une HBPM (Fraxiparine* 0,4 ml x 2 / 24 h pendant 10 j) par rapport au placebo initiée dans les 48 heures suivant l'infarctus cérébral (Low molecular weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke, N Engl J Med 1995; 333). Ces résultats n'ont pas été confirmés par l'étude FISS bis (Fraxiparine in ischemic stroke study, Cerebrovasc. Dis 1998; 8).

**Essais randomisés des fibrinolytiques à la phase aiguë de l'AVCI**
Etude	Traitement	Délai (h)	Inclusions	Exclusions	Résultats	Mode de fin
Mast-I (95)	StK 1,5 M d'U	6	622	Déficit modéré	Surmortalité aiguë Mortalité + handicap non modifié à 6 mois	Arrêt prématuré
Mast-E (96)	StK 1,5 M d'U	6	310	Déficit modéré	Surmortalité aiguë Mortalité + handicap non modifié à 3 mois	Arrêt prématuré
ASK	StK 1,5 M d'U	4	340	Déficit modéré	Surmortalité à 3 mois Mortalité + handicap plus sévère à 3 mois	Arrêt prématuré
NINDS	rt-PA 0,9 mg/kg	3	624	Déficit modéré Mauvais contrôle TA	Pas de surmortalité aiguë Plus d'HIC symptomatiques Handicap à 3 mois amélioré	Fin au terme prévu
ECASS I	rt-PA 1,1 mg/kg	6	620	Déficit modéré Troubles conscience Déviation tête/yeux Signes précoces TDM sévéres	Pas de surmortalité aiguë Plus d'HIC symptomatiques Handicap à 3 mois inchangé en "intention de traiter" Handicap à 3 mois amélioré sur la population cible (1 point de Rankin)	Fin au terme prévu
ECASS II	rt-PA 0,9 mg/kg	6	800	Déficit modéré Troubles conscience Déviation tête/yeux Mauvais contrôle TA Signes précoces TDM sévéres	Pas de surmortalité aiguë Plus d'HIC symptomatiques Handicap à 3 mois inchangé en analyse programmée Handicap à 3 mois amélioré en analyse secondaire	Fin au terme prévu

Les résultats de l'étude NINDS sont clairement positifs sur les 4 critères de jugement primaire. Globalement, les patientes traités par rt-PA avaient 30% de chance supplémentaire d'être sans handicap résiduel à 3 mois et ceci malgré une forte augmentation du risque d'hémorragie intra-crânienne symptomatique. Aux états-unis, sur la base des résultats de l'étude NINDS, l'actilyse* a reçu l'aval de la FDA dans la même indication.

L'étude européenne ECASS I selon l'analyse en intention de traiter est négative. Il n'a pas été observé de différence entre les deux groupes pour les deux critères de jugement primaire (moyenne de l'index de Barthel et du score modifié de Rankin à 3 mois). Les résultats étaient les mêmes entre 0 et 3 heures et entre 3 et 6 heures. La survenue d'une hémorragie parenchymateuse avec effet de masse était trois fois plus fréquente chez les patients recevant du rt-PA, touchait souvent les plus agés, et se situait dans deux tiers des cas au sein de la zone ischémiée et était favorisée par la présence de signes précoces d'ischémie au TDM. ECASS I a été caractérisée par un fort taux d'inclusions erronées (109 patients), essentiellement dûes à une mauvaise appréciation de l'étendue de l'ischémie sur le TDM initial. Une analyse secondaire, restreinte à la population cible (511 patients), a révélé une résultat différent, favorable au rt-PA : dans le groupe traité, 41% des patients n'avaient aucun handicap à 3 mois (Rankin inférieur à 2) contre 30% dans le groupe placebo. Une autre analyse post-hoc des résultats de ECASS I, donne des résultats positifs dans la population "en intention de traiter", en prenant les mêmes critères de jugement primaire que ceux de NINDS.

L'étude européenne ECASS II a évalué l'Actilyse* à la posologie de 0,9 mg/kg. A titre indicatif, je vous propose les critères d'inclusion et d'exclusion de cette étude. Les facteurs les plus limitants en pratique sont en gras.

**Critères d'inclusion (ECASS II)**
Age compris entre 18 et 80 ans Diagnostic clinique d'AVCI hémisphérique modéré à sévère Apparition des symptômes moins de 6 heures avant le début du traitement Symptômes présents depuis au moins 30 minutes Espérance de vie supérieure ou égale à 90 jours diagnostic d'AVCI confirmé par le TDM TDM de bonne qualité technique Hypodensité précoce n'excédant pas un tiers du territoire de la sylvienne Signes indirects n'excédant pas un tiers du territoire de la sylvienne

**Critères d'exclusion (ECASS II)**
Impossibilité de fixer avec précision le moment d'apparition des symptômes Coma, obnubilation sévère Déviation fixe de la tête et des yeux AVCI mineur Amélioration rapide de la symptomatologie au moment de la randomisation Comitialité active connue ou crise comitiale précoce Antécédent d'AVC dans les trois derniers mois Néoplasie, anévrysme ou malformation artério-veineuse intracrânienne Anévrysme de l'aorte, varices oesophagiennes Affection sévère avancée en phase terminale TA systolique > 185 mmHg et TA diastolique > 110 mmHg Patient traité par des antihypertenseurs IV Patient traité par de l'héparine à dose efficace (décrochage du TCA) ou par des AVK Suspicion d'embole septique et endocardite infectieuse connue Suspicion de péricardite, thrombus ou anévrysme ventriculaire Intervention chirurgicale au cours du mois précédent Intervention neuro-chirurgicale au cours des trois derniers mois Traumatisme crânien sévère au cours des trois derniers mois Traumatisme crânien au cours des 14 jours précédents Diathèse hémorragique congénitale ou acquise Ponction artérielle ou veineuse complexe au cours des 7 jours précédents Ponction lombaire dans les trois jours précédents Femme enceinte ou allaitante, en période d'activité génitale sans contraception efficace Accouchement dans les 30 jours précédents Glycémie initiale inférieure à 0,5 g/l ou supérieure à 4g/l Numération plaquettaire inférieure à 100 000, Hématocrite inférieur à 25%

Les résultats de l'étude ECASS II sont globalement négatifs, malgré l'utilisation de 0,9 mg/kg d'actilyse*. En première analyse, il n'existe pas de différence significative entre le groupe traité et le placebo sur le critère aucun handicap en fin d'étude (Rankin inférieur à 2). Les résultats sont similaires dans le groupe particulier des patients traités avant 3 heures. La surmortalité par hémorragie cérébrale était compensée par la baisse de la mortalité liée à l'oedème. Une analyse post-hoc a montré une augmentation significative des patients autonomes dans le groupe traité à 3 mois (Rankin inférieur à 3).

En conclusion, au vu de ces trois études (NINDS, ECASS I et II), il existe un faisceau d'arguments pour penser que le rt-PA peut être bénéfique pour un sous-groupe de patients après un infarctus cérébral :

Infarctus de moins de 6 heures (au mieux moins de 3 heures)

AVCI modéré à sévère sans trouble de la vigilance ou de déviation de la tête et des yeux

Pas ou peu de signes précoces d'ischémie au TDM (< 1/3 du territoire de la cérébrale moyenne)

Il faut être conscient qu'avec ces critères la fibrinolyse IV ne peut représenter qu'un progrès modeste pour l'ensemble de la prise en charge de l'infarctus cérébral à la phase aiguë. En effet, seule une partie infime (inférieure à 5%) des patients qui entrent dans les unités spécialisées répondent à ses critères.

Le territoire vertébro-basilaire semble plus adapté au traitement thrombolytique. A cela plusieurs raisons : une plus grande tolérance à l'ischémie (délai de prise en charge plus long), un risque hémorragique plus faible, une évolution spontanée catastrophique des occlusion du tronc basilaire (mortalité précoce supérieure à 90%, en cas de survie présence de séquelles neurologiques majeures).

Pour illustrer notre propos, voici les résultats de l'étude menée par Brandt et Coll.(1995)

Le pourcentage de revascularisation a été de 51% (26/51), la revascularisation était significativement associée aux occlusions emboliques du tronc basilaire. Dans le groupe des patients revascularisés, le pourcentage de mortalité a été de 46%. Dans le groupe des patients non-revascularisés, le pourcentage de mortalité a été de 92%. Ce qui représente une différence significative, il y a donc bien intérêt à revasculariser par tous les moyens le tronc basilaire dans la limite des 48 heures. 14% (7/51) des patients ont présenté une complication hémorragique mais sans aggravation du tableau clinique. Dans le suivi des survivants (32 mois), 62% (10/16) avaient un déficit minime, 31% (5/16) un déficit modéré, 6% (1/16) un déficit sévère.

Cette étude comporte de nombreux biais (patients traités par fibrinolyse IV et intra-artérielle in situ), et porte sur peu de patients. Toutefois, compte tenu du pronostic des occlusions du tronc basilaire, il pourrait sembler licite d'utiliser les thrombolytiques dans cette indication.

L'étude PROACT-II a évalué l'efficacité de la thrombolyse intra-artérielle (Pro-urokinase Prolyse*) : étude en double aveugle, randomisée, versus placebo, analyse en intention de traiter, stratifiée sur le score NIH initial (4-10 et 11-20).

**Efficacité - étude PROACT-II**
	ProUK	Placebo	Différence Relative	Différence Absolue	Odd Ratio	p
Rankin < ou = 2	40 %	25 %	15 %	60 %	2,13	0,043

**Hémorragies symptomatiques - étude PROACT-II**
Délai	ProUK	Placebo	p
24 heures	8,3 %	0 %	< 0,001
36 heures	10,2 %	1,8 %	< 0,001
10 jours	12 %	3,6 %	< 0,001

Cette étude est donc positive avec une différence relative entre le groupe traité et placebo de 15% significative pour le critère de jugement primaire. En termes clairs, pour 1000 patients traités 150 sont guéris ou peu handicapés. Bien qu'il soit hasardeux de comparer les études PROACT-II et NINDS, les différences relatives entre les groupes traités et les groupes placebo semblent comparables dans ces deux études (efficacité comparable ?). On dénombre 12% d'hémorragies symptomatiques dans le groupe traité (différentiel de plus de 8% par rapport au groupe placebo) sans influence toutefois sur la mortalité (l'excès de mortalité par hémorragie dans le groupe thrombolyse est compensé par une diminution de la mortalité par l'engagement cérébral dû à l'oedème).

Pour mémoire, nous signalerons que 12323 patients ont été screenés dans cette étude et que seulement 180 ont été randomisés, ce qui représente moins de 1,5% des patients (!). Les critiques formulées à l'encontre de la thrombolyse IV valent donc aussi pour la thrombolyse intra-artérielle, ce qui est logique compte tenu de la similarité des critères d'inclusion et d'exclusion.

Au vu de cet étude, il ne semble pas exister de différence patente en terme d'efficacité entre la thrombolyse IV et intra-artérielle. Il restera à préciser, si cette affirmation est confirmée, les indications respectives de ces deux techniques.

La méta-analyse de Collins à permis de démontrer qu'une diminution de 5mmHg de la diastolique diminuait le risque d'AVC de 50%. Des résultats comparables ont été obtenus dans les HTA systoliques isolées (étude SHEP) et dans les HTA systolo-diastoliques quelque soit l'âge (65 à 74 ans dans l'étude MRC Working party, 70 à 84 ans dans l'étude Stop HTA). Les antihypertenseurs testés dans ces études étaient les diurétiques et les bêtabloquants. Les IEC et les anticalciques dont l'efficacité n'est plus à démontrer dans le traitement de l'HTA, n'ont pas été évalués dans la prévention secondaire des AVCI.

En prévention secondaire, elle diminue le risque d'AVCI de 13 à 20%, d'infarctus du myocarde de 30% et la mortalité globale vasculaire de 25%. On considère que le traitement de 1000 personnes pendant 2 ans permet d'éviter 25 AVCI après un premier AIT, 4 AVC après une artériopathie des membres inférieurs, 1 AVC après un infarctus du myocarde (30 au total).

La posologie de l'aspirine est toujours discutée. Les méta-analyses récentes des essais cliniques d'aspirine versus placebo n'ont pas mis en évidence de différence significative d'efficacité entre les doses faibles (50-100 mg), moyennes (250-500) et fortes (1000-1500 mg). Un consensus s'instaure donc autours de doses allant de 100 à 300 mg/j. Celles-ci représentent le meilleur compromis efficacité-risque (ulcère gastrique, AVC hémorragique). En effet, les effets secondaires digestifs sont clairement dose dépendants et les taux les plus bas de sortie d'essai pour évènement indésirable ont été rapportés dans les essais SALT (2%) et Dutch TIA (5%) aucours desquels les doses d'aspirine les plus faibles ont été utilisées (75mg versus placebo et 30 versus 283 mg). Enfin, dans l'étude ESPS 2, il n'y avait pas plus de sortie d'essai pour troubles digestifs dans le groupe aspirine (50 mg) que dans le groupe placebo.

L'étude ESPS2 retrouve une diminution siginificative du risque relatif d'AVCI du groupe traité par l'association aspirine (50 mg/j) - dypiridamole (400 mg/j) par rapport au groupe placebo. Cette réduction du risque relatif est significativement plus importante que la réduction due à l'aspirine seule (50 mg/j). Il semble donc maintenant légitime de proposer cette association en prévention secondaire des AVCI si elle est bien tolérée (céphalée, nausée, vomissement, diarrhée).

Critères de jugement principaux de ESPS 2 (RRR réduction du risque relatif)

	AVCI (RRR en %)	Décès (RRR en %)	AVCI ou Décès (RRR en %)	IDM (RRR en %)	Evènements vasculaires (RRR en %)
ASA / Placebo	18,1 (p=0,013)	10,9 (p=0,204)	13,2 (p=0,016)	13,2	13,3
DP / Placebo	16,3 (p=0,039)	7,3 (p=0,453)	15,4 (p=0,015)	-7,2	10,5
ASA+DP / Placebo	37 (p<0,001)	8,5 (p=0,324)	24,4 (p<0,001)	22,1	31,6
ASA+DP / ASA	23,1 (p=0,006)	-2,7 (p=0,777)	12,9 (p=0,056)	10,3	21,1

Evènement vasculaires évités pour 1000 patients traités pendant 2 ans (ESPS 2)

Incidence des effets secondaires, étude ESPS 2 - Sorties d'essai entre parenthèses

	Placebo (n=1649)	ASA (n=1649)	DP (n=1654)	ASA+DP (n=1650)
Céphalées	32,3% (2,3%)	33,1% (1,8%)	37,1% (7,9%)	38,1% (8%)
Troubles digestifs	28,1% (3,6%)	30,4% (3,6%)	30,5% (6,1%)	32,7% (7%)
Diarrhée	9,3%	6,6%	15,3%	12%
Hémorragies	4,5% (<1%)	8,1% (1,2%)	4,6% (<1%)	8,7% (1,2%)

Elle est utilisée à la posologie de 500 mg/j (2 cp/j). L'étude TASS a montré une supériorité significative (RRR d'AVCI ou de décès de 12%) de la ticlopidine dans la prévention des AVCI versus aspirine à la posologie de 325mg/j. Il faut mettre en balance cette supériorité avec le risque d'agranulocytose qui est certes rare (1-2%) mais qui menace potentiellement le pronostic vital.

Dans l'essai CAPRIE (clopidogrel 75 mg versus aspirine 325 mg/j), la réduction du risque relatif d'évènements vasculaires était de 8,7% dans l'ensemble de la population athéro-thrombotique (significatif - essai positif) mais de 7,3% dans le sous-groupe des AVCI (non significatif - analyse post-hoc).

Evènements vasculaires évités pour 1000 patients traités pendant 1 an (CAPRIE)

Ils sont à réserver aux cardiopathies emboligènes. Les études cliniques de prévention primaire sont concordantes et retrouvent une réduction du risque d'AVCI et d'embolie systémique de 60% sous warfarine (contre placebo) des patients présentant une FA non rhumatismale. Ce bénéfice est obtenu avec un risque acceptable de complications hémorragiques (0,5 à 2,1%). Le bénéfice de l'aspirine dans le même indication reste controversé (réduction significative de 40% par rapport au placebo dans l'étude SPAF I, effet non significatif dans l'étude AFASAK). L'aspirine pourrait toutefois représenter une alternative aux AVK en cas de contrindication.

Prévention primaire des AVCI par anti-thrombotique dans la FA non rhumatismale

	Warfarine INR	Réduction du RR% groupe warfarine	Hémorragie sévère groupe wafarine (%)	Aspirine (mg)	Réduction du RR% groupe aspirine
AFASAK	2,8 - 4,2	55	0,5	75	13
SPAF I	2 - 3,5	69	1,5	325	43
BAATAF	1,5 - 2,7	87	1,2	-	-
CAFA	2 - 3	35	2,1	-	-
SPINAF	1,4 - 2,8	79	1,3	-	-

dans l'athérome de la crosse aortique

dans la prévention secondaire des AVCI récidivants imputables à un athérome intracrânien, après l'échec des antiagrégants

dans la prévention secondaire des AVCI récidivants imputables à un athérome extracrânien chez des patients inopérables, après l'échec des antiagrégants

Etude ACAPS : inclusion de 919 patients asymptomatiques présentant une athérosclérose carotidienne avec une cholestérolémie comprise entre le 60eme et le 90eme percentile avec commme critère primaire la mesure de la moyenne des épaisseurs maximales intima-média en 12 points des artères carotides et comme critère secondaire l'incidence de survenue d'épisodes vasculaires à 3 ans d'évolution. Un traitement antiagrégant plaquettaire (80 mg/j) fut recommandé pour l'ensemble des patients inclus. 2 groupes de patients : lovastatine contre placebo (randomisé, double aveugle)

Résultats :
- réduction du LDL cholestérol de 28% dans le groupe traité
- réduction significative de la moyenne des épaisseurs maximales intima-média à 3 ans (p=0,001)
- réduction de l'incidence des évènements vasculaires (5 contre 14 dans le groupe placebo, p=0,04)
- réduction de la mortalité (1 contre 8 dans le groupe placebo, p=0,02)

Etude CARE : inclusion de 4159 patients après un infarctus du myocarde. 2 groupes de patients : pravastatine contre placebo (randomisé, double aveugle). Critères de jugement : incidence des AVCI et des AIT à 5 ans d'évolution.

Résultats :
- réduction du LDL cholestérol de 32% dans le groupe traité
- réduction significative de l'incidence des AVCI (32% p=0,03)
- réduction significative de l'incidence des AVCI ou AIT (27% p=0,02)
- cette réduction reste significative après stratification par age, sexe, facteurs de risque (HTA, tabac, diabète, HDL, LDL, TG)

Les méta-analyses des études de prévention primaire et secondaire par inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase retrouvent une réduction significative du risque d'AVCI (27% p=0,001). Les méta-analyses des seules études de prévention secondaire retrouvent toujours une réduction significative du risque d'AVCI (32% p=0,001).

Etude sur modèle animal (souris) : le traitement prophylactique des souris normocholestérolémiques par inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est responsable d'une augmentation du débit sanguin cérébral, d'une réduction de la taille de l'infarctus cérébral et d'une amélioration de la récupération fonctionnelle.

L'ensemble de ces études plaident en faveur de l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase dans la prévention secondaire des AVCI chez le sujet hypercholestérolémique mais aussi probablement chez le sujet normocholestérolémique. Les études sur l'animal suggèrent un mode d'action différent de la seule baisse du cholestérol LDL. Ces molécules semblent activer l'enzyme NO-synthétase endothéliale (vasodilatation et augmentation du débit sanguin cérébral). L'activation de cette enzyme serait responsable de l'effet neuroprotecteur des inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase mis en évidence sur les modèles animaux. Toutefois, ces résultats demandent la confirmation de larges études multicentriques contre placebo qui restent à mener.

**Indications de l'endartériectomie carotidienne**
Sténose symptomatique	Etudes NASCET et ECST	Commentaire
> 70%	Bénéfice de la chirurgie	Le risque d'AVC invalidant est réduit de 45%
< 40%	Pas de Bénéfice de la chirurgie	-
40 à 70%	Zone d'incertitude	Pas d'attitude systématique, l'indication devra être guidée par la présence de complications de la plaque (ulcération ?), par l'age du patient, en cas de répétition des AVCI.
Sténose asymptomatique	Etude ACAS	Commentaire
> 60%	Bénéfice de la chirurgie si le taux cumulé de mortalité-morbidité est inférieur à 3%	Le risque d'AVC à 3 ans passe de 11% à 5% (réduction du risque relatif de 53%)
< 60%	Pas de bénéfice de la chirurgie	-

Un traitement Antiagrégant plaquettaire définitif est toujours donné en post-opératoire.

En cas de sténose bilatérale supérieure à 70%, le côté symptomatique sera traité en premier, sauf si la carotide interne controlatérale a une sténose pré-occlusive avec un retentissement hémodynamique sévère.

Les sténoses des vertébrales dans leur territoire cervical (V1 et V2) sont rares et sont rarement impliquées dans la genèse des AVCI vertébro-basilaires. Rappelons que l'athérome intracrânien des vertébrales et du tronc basilaire est beaucoup plus souvent en cause. Les techniques chirurgicales des artères vertébrales n'ont jamais été évaluées par des essais contrôlés. Ces techniques seront donc réservées à des cas particuliers : symptomatologie vertébro-basilaire ne pouvant être attribuée à une autre étiologie, sténose ostiale serrée d'une vertébrale avec une vertébrale controlatérale hypoplasique à l'artériographie.

Cette technique est intéressante par plusieurs aspects : simplicité, rapidité (réduction du temps de clampage par rapport à la chirurgie), durée d'hospitalisation inférieure à 72 heures, possibilité de traitement des artères intracrâniennes. Par contre, elle expose au risque d'AVCI par migration embolique, aux autres complications de l'artériographique et son résultat n'est pas toujours définitif (risque de resténose). Enfin et surtout, il n'existe pas encore d'essai clinique la comparant à l'endartériectomie dans la prise en charge des sténoses carotidiennes extracrâniennes (une étude de la société de chirurgie vasculaire est en cours).

Année	Auteurs	Nombre de cas	AIT	AVC	Décès	TCMM	Resténose	Suivi
1992	Munari	44	1	4	0	11,4	16	3 ans
1994	Higashida	42	5	1	0	14	?	?
	Brown	18	2	2	1	22,2	?	?
1996	Eckert	54	8	3	0	20	?	?
	Wholey	61	2	3	0	8	?	?
	Kachel	65	1	1	0	3	?	?
	Dietrich	83	5	6	2	15,6	?	7 mois
	Théron	174	0	7	1	4,5	4 à 15	?
	Bergeron	38	3	2	1	13	6	18 mois
1997	Henry	131	3	3	0	4,5	4,6	12 mois
-	Total	710	30	32	5 (1,2%)	3 à 20%	4 à 16%	-

Ces études révèlent pour le moment les faiblesses de ces techniques avec un TCMM nettement supérieur à 3% et un important taux de resténose.

Ces techniques ne devraient donc se pratiquer que dans le cadre d'essais cliniques contrôlés. Compte tenu des risques emboliques, il semblerait logique d'exclure de ses études les plaques compliquées (ulcérées) ou les plaques calcifiées.

Enfin, il sera très intéressant d'évaluer cette technique dans le domaine réservé de l'athérome intracrânien ou elle n'est pas en compétition avec la chirurgie. Voici les résultats de quelques études préliminaires dans cette indication :

Ces études portent sur trop peu de cas pour pouvoir conclure. Pour mémoire, sachons que le risque d'AVC pour une sténose de M1 est de 2 à 7%/an et de 4 à 10% pour une sténose vertébro-basilaire intracrânienne.

Voici, à titre d'exemple les critères d'inclusion d'une **étude type d'évaluation**
**de l'angioplastie dans les sténoses intracrâniennes**
Age inférieur à 75 ans Sténose symptomatique AVC avec peu ou pas de séquelles ou AIT Symptomatologie clinique correspondant au territoire de la sténose Symptomatologie récidivante après échec des anti-agrégants et des AVK Sténose serrée (supérieure à 70%) Sténose courte (inférieure à 7mm), unique ou double Bon lit d'aval Siège de la sténose : siphon, cérébrale moyenne, vertébrale, tronc basilaire Exclusion des sténoses de l'artère cérébrale antérieure et postérieure

- Ridogrel : il inhibe la thromboxane synthétase et le récepteur du thromboxane
- Réopro* : il s'agit d'anticorps monoclonaux dirigés contre la Gp IIb-IIIa (récepteur de la fibrine)

Résultats de l'étude de tolérance de phase II Réopro* : La tolérance est bonne car aucune hémorragie intracrânienne symptomatiques n'a été enregistrée. Il n'existait pas de surmortalité dans les groupes traités mais plutôt une tendance à l'amélioration du score neurologique par rapport au groupe placebo. On signalera toutefois que seulement 70 patients ont été inclus. Ces résultats sont intéressants et devront être confirmés par des études de phase III.

- Integréline : Peptide entrant en compétition avec le fibrinogène pour inhiber de façon réversible sa fixation au récepteur Gp IIb-IIIa
Etc... Nous attendons les résultats des essais thérapeutiques

- Les pentassacharides : ils sont limités au site de fixation de l'ATIII, c'est une héparine de synthèse d"ultra bas poids moléculaire"
- Dermatan sulfate : glycosaminoglycane activateur du second cofacteur de l'héparine (HCII) qui catalyse l'inactivation exclusive de la thrombine
- Noraparcyl : précurseur de la synthèse des glycosaminoglycanes endogènes activateurs de l'HCII
- Orgaran : contient de l'héparan sulfate qui active l'ATIII et l'HCII
- Hirulog : peptide inhibant le site actif de la thrombine
- Argatroban : dérivé de l'arginine inhibant le site actif de la thrombine
Etc... Nous attendons les résultats des essais thérapeutiques

- Ancrod Viprinex*: extrait purifié du venin de la vipère Agkistrodon Rhodostoma qui stimule la libération du tPA (n'active pas directement le plasminogène)

Résultat étude STAT (ancrod versus placebo) : 500 patients inclus ayant présenté un AVCI datant de moins de 3 heures. Le critère de jugement primaire correspondait à la guérison (index de Barthel > ou = à 95 à 3 mois). Cet essai est positif avec 41,1% de patients guéris à 3 mois dans le groupe ancrod contre 35,3% dans le groupe placebo (p=0,041), ce qui représente un bénéfice absolu de 6% (à comparer au 14% de rt-PA). La tolérance est meilleure que pour le rt-PA avec 5,2% d'hémorragies symptomatiques dans le groupe ancrod contre 2% dans le groupe placebo (p=0,063) sans différence de mortalité entre les deux groupes.

- DSPA1 : activateur du plasminogène extrait de la salive des chauve-souris
Etc...

- Inhibiteurs de la libération du Glutamate : Les molécules à l'étude sont des dérivés de la lamotrigine (Lamictal*). Les essais sur modèle animal d'AVCI (rat) montrent une réduction de la taille de l'infarctus. Ces molécules sont en phase III.

- Antagonistes des récepteurs NMDA :
Les essais de phase III de l'Eliprodil sont peu concluants bien qu'il ait montré une efficacité sur des modèles animaux. Les essais de phase III du Cerestat sont en cours (antagoniste non compétitif). Le magnésium se comporte comme un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA

- Agonistes des récepteurs GABAa : Le Clométhiazole montre une réduction de la taille de l'infarctus sur des modèles animaux d'AVCI. Cette molécule est en phase III.

Etude CLASS (Clomethiazole Acute Stroke Study Stroke 1999;3021-28) : essai controlé, en double aveugle, contre placebo, 1360 patients inclus. Cet essai est négatif. En effet, pour le critère primaire (index de Barthel supérieur ou égal à 60), la différence entre les deux groupes n'est pas significative. Par contre, dans le sous-groupe des AVCI sylviens étendus (aphasie ou négligence + déficit sensitif et/ou moteur + hémianopsie latérale homonyme) représentant 42% des patients de l'étude la différence pour le critère primaire est très significative.

**Etude CLASS - index Barthel supérieur ou égal à 60 à 90 jours**
	Clomethiazole	Placebo	p
1360 patients	56,1 %	54,8 %	0,649 NS
AVCI sylvien total (40%)	40,8 %	21,8 %	0,008

Bien que cette étude soit négative, les résultats obtenus dans le sous-groupe des patients ayant un AVCI sylvien étendu nous paraissent très intéressants. Les auteurs supposent que c'est dans le cadre des AVCI étendus que la zone de pénombre ischémique est la plus importante. Se fondant sur cette hypothèse, une seconde étude est en cours (CLASS I) pour tester l'efficacité du clométhiazole dans le cadre des AVCI étendus.

- Modulation de la sécrétion du monoxyde d'azote : Le Lubeluzole (Prosynap*) diminue la concentration extracellulaire du glutamate et diminue la toxicité du NO glutamate induit. Les essais sur modèle animal d'AVCI montrent une réduction de la taille de l'infarctus. Cette molécule est en phase III.

- Les antiradicaux libres : ils protègent contre l'oxydation des phospholipides membranaires et de l'ADN par les radicaux libres au moment de la reperfusion (physiologique ou thérapeutique). Le Tirilazad montre une réduction de la taille de l'infarctus sur des modèles animaux. Cette molécule est en phase III.

- Les inhibiteurs de l'adhésion leucocytaire : Il s'agit de molécules anti-ICAM1. En effet, les lésions cellulaires ischémiques sont probablement aggravées par l'inflammation post-ischémique. Ces molécules ont montré une réduction significative du déficit séquellaire dans les modèles animaux d'AVCI (rat et lapin).

Les antibiotiques : des essais thérapeutiques sont planifiés pour étudier l'efficacité des antibiotiques efficaces (macrolides, fluoroquinilones ?) sur les germes apparentés en prévention secondaire des AVCI.

Auteurs	Nombre de cas	Mortalité	Morbidité	Resténose	Taux d'échec
Touho	19	0	0	30%	31%
Clark	17	0	9% (2 AVC)	0	18%

ASA (325 mg/j)	19
Clopidogrel (75 mg/j)	24